Vénétoclax + cytarabine : un duo gagnant
HematoStat.net (M)
Vénétoclax avec cytarabine faible dose induisent des réponses rapides, profondes et durables chez les patients âgés non préalablement traités inéligibles à une chimiothérapie intensive.
Venetoclax with Low-Dose Cytarabine Induces Rapid, Deep, and Durable Responses in Précédently Untreated Older Adults with AML Ineligible for Intensive Chemotherapy.
D’après la communication orale de Wei A et al., abstract #284, ASH 2018.
Contexte de l’étude
Les patients agés > 65 ans atteints de leucémie aiguë myéloblastique (LAM) sont souvent inéligible au traitement intensif ou réfractaire la chimiothérapie et ont des possibili- tés thérapeutiques réduites(1). BCL-2est un gène anti-apoptotique surex- primé dans les LAM et associé à une chimiorésistance et un mauvais pro- nostic(2,3). Le vénétoclax est un inhi- biteur de Bcl2 utilisé par voie orale et qui a montré des taux de rémis- sion de plus de 60% en association à la cytarabine faible dose(4).
Objectifs de l’étude
Il s’agit d’une étude de phase 1⁄2 multicentrique incluant les patients atteints de LAM de plus de 60 ans et inéligible à un traitement intensif. L’objectif principal est de détermi- ner l’efficacité et la sécurité de 600 mg de vénétoclax en association à la cytarabine faible dose (LDAC). Les objectifs secondaires sont le taux de rémission (CR, CRi), la durée de la réponse et la survie globale. Les malades incluables avaient un âge ≥60 ans, une LAM confirmée au myélogramme, sont inéligibles à un traitement intensif (cytarabine+ anthracycline) et un ECOG score 0–2 pour les patients ≥75ans ou un ECOG score 0–3 pour les patients de 60-74 ans et des fonctions rénales et hépatiques normales. Ne pou- vaient pas être inclus les patients ayant reçu un traitement préalable à la cytarabine, une atteinte du SNC, une leucocytose >25 G/L (hydrea au- torisée), une sérologie positive pour HIV, HBV, HCV.
Résultats de l’étude
Le traitement administré était de la cytarabine : LDAC: 20 mg/m2 de J1 à J10 avec un schéma d’escalade de dose de vénétoclax en 5 jours initia- lement puis 4 jours pour atteindre 600 mg par jour (figure 1A).
Figure 1 : schéma thérapeutique de l’étude avec escalade dose du Venetoclax en 4 jours.
Deux patients ont présentés un syndrome de lyse tumorale uniquement biologique avec le schéma d’escalade en 5 jours et 4 jours, respectivement. L’étude a inclus 82 patients agés de 74 ans, dont 29% avec PS>1, 49% de LAM secondaire dont 29% préalablement traités par agents hypométhylants (HMA). L’examen cytogénétique était intermédiaire dans 60% des cas, défavorable dans 32% des cas et le profil mutation- nel était le suivant : mutation FLT3 (14%), TP53 (14%), IDH1/IDH2 (25%), NPM1 (13%). Les patients ont reçu en médiane 5 cycles avec une durée médiane de traitement de 4.2 mois. Les principaux effets se- condaires de grade 3⁄4 ont été des toxicités hématologiques (1/3 des patients), hypokaliémie (15%). Les SAE survenus chez plus de 5% des patients ont été les suivants : anémie (31%), neutropénie fébrile (27%), pneumonie (10%), sepsis (7%).
Les réponses complètes (CR) et réponses complètes sans récupération hématologique (CRi) sont de 54% (26+28). Les réponses ont été meilleures dans le groupe cytogénétique intermédiaire (63%) que défavorable (42%), chez les patients non traités par HMA (62%) par rapport aux patients préalablement exposés (33%) , et dans les formes de novo (71%)
versus secondaire (35%) (
figure 2A). Le temps médian jusqu’à la première réponse a été de 1.4 mois (0.8-14.9) et jusqu’à la meilleure réponse de 2.8 mois. La médiane de durée de rémission après obtention de la RC/ RCi était de 8.1 mois (5.3-14.9).
Figure 2A : taux de rémission globale et dans chaque sous-groupe de patients.
Avec une médiane de suivi de 20 mois, la survie médiane est de 10.1 mois (5.7-14.2) avec une mortalité précoce à 30 jours de 6%. Pour les patients atteignant une RC, la mé- diane de survie n’est pas atteinte alors que pour le groupe de RC+RCi la médiane de survie est de 18.4 mois alors que la médiane de sur- vie était de 3.5 mois pour les autres patients non répondeurs. À 12 mois, le pourcentage de patients vivants était de 100% pour les patients at- teignant une RC, 73% pour les patients en RC+RCi, et seulement 5% pour les non répondeurs (
figure 2B). Une négativité de la MRD en cytométrie en flux a été obtenu chez 20% des patients. Quarante-six pourcent des patients atteignent l’indépendance transfusionnelle (sang et plaquettes). Plus de 90% des patients répondeurs ont une récupération plaquettaire à J53 et une récupération des neutrophiles à J64.
Figure 2B :survie globale chez les patients atteignant une RC, chez les patients en RC+RCi et chez les patients non répondeurs.
Quels impact sur les connaissances et les pratiques cliniques ?
Le traitement par cytarabine seule chez le sujet «
unfit» est connu et donne environ 18% de RC avec une médiane de survie de moins de 6 mois et une mortalité précoce de 26% chez des patients très comparables (médiane âge proche de 75 ans). Il faut préciser que les RC sans récupération hématologique n’était pas comptées à l’époque. Cette comparaison même historique montre qu’il y a une amélioration du taux de RC et surtout de la survie par l’association cytarabine faible dose et vénétoclax. Bien plus encore le taux de mortalité précoce est faible de l’ordre de 6%, ce qui fait de cette associa- tion un traitement très prometteur. La médiane de durée de rémission chez les patients répondeurs est de 8 mois ce qui correspond à un progrès signi- ficatif chez ces patients au pronostic catastrophique à court terme. Cette association à d’ailleurs été approuvé par la FDA pour le traitement de 1ère ligne des patients âgés «
unfit» et atteints de LAM. Bien sûr un essai randomisé serait idéal mais les différences de réponses par rapport à ce que l’on connaît de la cytarabine seule sont si importantes qu’il est difficile de penser que cette association ne ferait pas mieux que la cytarabine seule dans un essai contrôlé.
Références :
- Kantarjian H, et al. Blood 2010; 116: 4422-9.
- Lagadinou E, et al. Cell Stem Cell 2013; 12: 329-41.
- Pan R, et al. Blood 2015; 126: 363-72.
- Wei et al. Blood 2916 ; 128 :102
- Burnett AK et al. Cancer. 2007 Mar 15;109(6):1114-24.
L’objectif de cette étude est de déterminer l’efficacite et la sécurité de 600mg de vénétoclax en association a la cytarabine faible dose (LDAC) en termes de taux de rémission (CR, CRi), de durée de la réponse et de survie globale. La
figure 2B représente la survie globale chez les patients atteignant une RC, chez les patients en RC+RCi et chez les patients non répondeurs.
Rappelons que l’analyse trop souvent « classique » qui consiste à comparer la survie des patients en fonction du statut d’un événement survenu après le début de l’étude est biaisée. Dans cette étude, il faut donc s’assurer que les patients ont tous un délai avec comme date d’origine, l’entrée dans l’étude.
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