Réf.HematoStat.net ; 1(11) : U7

Référence

Jain N, Keating M, Thompson P, and al. Ibrutinib Plus Venetoclax for First-line Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia: A Nonrandomized Phase 2 Trial. JAMA Oncol. 2021 Aug 1;7(8):1213-1219. doi: 10.1001/jamaoncol.2021.1649. PMID: 34110383; PMCID: PMC8193546.

Contexte de l’étude

L’association vénétoclax + ibrutinib est actuellement testé dans de multiples essais en première comme en situation de rechute ou de maladie réfractaire. L’article publié en 2019 dans le New England Journal of Medecinedécrivait l’efficacité de cette association mais ne fournissait pas de donnée de survie. Le mal est réparé avec cette actualisation.

Objectifs de l’étude

Il s’agit d’un essai de première ligne, monocentrique, non randomisé dont l’objectif principal était le meilleur taux de réponse, et incluant des patients présentant au moins l’un des critères de mauvais pronostic suivant : del(17p), mutation de TP53, Del(11s), statut IGHV non muté ou âge > 65 ans. Les patients recevaient 3 mois d’ibrutinib à 420 mg/j puis en combinaison avec le vénétoclax à 400 mg/ après une période d’escalade de dose (ramp-up). Les patients étaient traités 2 ans au total.

Résultats de l’étude

Quatre-vingt patients ont été inclus avec un âge médian de 65 ans. Cinq patients n’ont pas reçu de traitement combiné. En intention de traiter, à un an 56% des patient sont MRD négatifs dans la moelle et 66% à 2 ans. Il n’a pas été détecté de différence en termes de réponses dans les différents sous-groupes de patients en particulier en fonction du statut IGHV, FISH, statut TP53. Avec une médiane de suivi de 38.5 mois, la PFS à 3 ans est de 93% et la survie globale de 96%. Aucune progression n’a été observée, mais 2 patients ont développé un lymphome de Richter.

En termes de toxicité, plus de la moitié des patients ont présenté une neutropénie grade 3-4 (51%), seul 4 patients ont présenté une neutropénie fébrile. Ànoter que plusieurs patients ont présenté des complications infectieuses en dehors d’un contexte de neutropénie nécessitant une hospitalisation (15 patients) dont 3 cellulites mais aussi entre autres une aspergillose, une arthrite septique, une cryptococcose, etc.)

Quels impacts sur les connaissances et les pratiques cliniques ?

Il s’agit de l’actualisation d’un article datant de 2019 pour lequel les données de survie n’étaient pas disponibles. L’association V+I n’est pas encore validé comme traitement de première ligne, et il faudra attendre les résultats des essais de phase 3 en cours (CLL13 du groupe Allemand et ERADIC du FILO – pour la comparaison avec l’immunochimiothérapie – CLL17 et Alliance pour la comparaison avec les monothérapies +/- anti-CD20).

Critique méthodologique

Plusieurs éléments doivent être critiqué dans cet article :

• il s’agit d’un essai monocentrique dont la validité externe est faible ;
• son caractère non randomisé, alors même que la population éligible existe, ne permet pas de conclure ;
• les critères d’inclusion sont très critiquables dans la mesure ou un âge supérieur à 65 ans semble avoir la même valeur pronostique qu’une mutation de TP53 par exemple.
• L’hétérogénéité de l’échantillon et la taille modeste de l’essai ne permettent en aucun cas de conclure à l’absence d’influence des paramètres pronostiques.
• La présentation des toxicités infectieuses n’est pas claire