Acalabrutinib versus ibrutinib en traitement des patients déjà traités pour une LLC : résultats du premier essai randomisé de phase 3
Réf.HematoStat.net ; 2(4) : U11
Contexte de l’étude
Les traitements actuels de la LLC sont en pleine mutation. L’arrivée sur le marché du premier inhibiteur de BTK, l’ibrutinib puis du vénétoclax, ont radicalement modifié les stratégies thérapeutiques de la maladie jusqu’à la première ligne. Parmi les nouveaux inhibiteurs de BTK, l’acalabrutinib, considéré comme plus sélectif, est le plus avancé dans son développement. Son caractère plus sélectif fait espérer moins d’effets « off target » qu’avec l’ibrutinib, en particulier cardiovasculaires (fibrillation atriale et HTA en particulier). Ces effets, parfois sévères peuvent limiter l’utilisation de l’ibrutinib et entraîner des arrêts de traitement pour intolérance.
Figure 1 : PFS, OS et EFS en fonction des bras de traitement.
Objectifs de l’étude
L’objectif de cet essai de phase 3 était de démontrer la non infériorité de l’acalabrutinib versus l’ibrutinib chez les patients atteints de LLC en rechute. Le critère de jugement principal (pour affirmer la non infériorité) était la survie sans progression (PFS), évaluée de façon centralisée. Les patients éligibles devaient être en rechute, porteur d’une Del 17P et/ou d’un Del 11q, ne pas être sous anticoagulants ou sous inhibiteurs de la pompe à proton, ou être atteint d’une pathologie cardiovasculaire « significative ».
Les patients étaient randomisés 1:1 entre acalabrutinib 100mg/12 versus ibrutinib 420 mg/j et stratifié sur la Del 17p, l’ECOG, le nombre de lignes de traitement antérieurs (1-3 vs. 4). Les cross-over n’étaient pas autorisés.
Résultats de l’étude
Cinq cent trente-trois patients ont été randomisés. Avec une médiane de suivi de 40.9 mois, l’acalabrutinib est non inférieur à l’ibrutinib avec une médiane de PFS dans les 2 bras de 38.4 mois.
L’incidence des fibrillations atriales était significativement inférieure chez les patients traités par acalabrutinib (9.4% vs.16.0% ; p =0.02) ; Il en est de même pour l’incidence de l’HTA (figure 2).
Figure 2 : incidences cumulées des fibrillations atriales et de l’HTA en fonction des bras de traitement.
Parmi les autres critères d’intérêt, il n’existait pas de différence significative de survenue d’infections de grade >3 ou de lymphomes de Richter.
Avec le suivi de plus de 3 ans, les arrêts de traitement pour événements indésirables ont été observés chez 14.7% des patients traités par acalabrutinib et 21.3% des patients traités par ibrutinib.
Impact sur les connaissances et les pratiques cliniques
Il s’agit d’un essai important car il documente, chez les patients en rechute sélectionnés, la non-infériorité de l’acalabrutinib versus ibrutinib. Il montre également, là encore dans une population sélectionnée, la moindre toxicité sur le système cardiovasculaire. Il va probablement modifier l’attitude des cliniciens quant au choix d’un inhibiteur de BTK, mais également versus le vénétoclax.
Critique méthodologique
On ne peut qu’être impressionné de lire (enfin) un essai de non infériorité (voir Focus statistique : non-infériorité et équivalence) dans le domaine de la LLC.
La principale critique méthodologique provient de l’hypothèse initiale de non infériorité, qui accepte comme HR de non infériorité un chiffre de 1.429, soit une différence de 30% de médiane de PFS !
On s’étonne qu’un comité de protection des personnes (et les agences telles la FDA et l’EMEA) ait accepté une telle différence (assumée comme “non différente”).
On sera par ailleurs très intéressé par l’actualisation future des données, en particulier de survenue d’événements indésirables
Points forts/faibles
| Points forts | Points faibles | |
| Clinique | – Essai « head to head » de 2 médicaments de la même classe. | – Sélection des patients (uniquement del17 et del 11q). |
| Statistique | – Essai de non-infériorité.
– Effectifs. – Hypothèses posées. |
– Hypothèse de non-infériorité. |
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