Premiers résultats d’une étude de phase 1/2 et de l’expansion de cohorte évaluant le MS-553, un nouvel inhibiteur de PKC très sélectif chez des patients atteints de LLC et lymphome lymphocytique.

Initial results from a phase 1/2 dose escalation and expansion study evaluating MS-553, a novel and selective PKC inhibitor, in patients with CLL/LL.

D’après la communication orale de James S Blachly et al. Abstract #963, ASH 2022.

NX-2127-001, 1^ère étude chez l’homme du NX-2127, une protéine degrader ciblant la Bruton tyrosine kinase, chez des patients avec une LLC en rechute ou réfractaires ou avec d’autres hémopathies B malignes.

NX-2127-001, a first-in-human trial of NX-2127, a Bruton’s tyrosine kinase protein degrader, in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia
and B-cell malignancies.

D’après la communication d’Anthony Mato et al. Abstract #965, ASH 2022.

Contexte des études

Les molécules ciblant la Bruton tyrosine kinase (BTK), un élément clé de la voie de signalisation du BCR jouant un rôle important dans la genèse de la LLC, ont une efficacité importante et ont considérablement changé la prise en charge de cette pathologie en moins d’une décade. Toutefois, sous la pression de leur utilisation sont apparues des mutations de BTK avec les inhibiteurs covalents (iBTKc) d’abord puis non covalents (iBTKnc), entrainant des résistances aux traitements et une progression de la maladie. Les patients ayant reçu un ou des iBTKc et nc et du vénétoclax (un inhibiteur de BCL2, iBCL2) sont appelés double ou triple exposés/réfractaires et sont dans une impasse thérapeutique. C’est pourquoi, il était important de développer des drogues avec de nouveaux mécanismes d’action ciblant la voie du BCR.

Deux molécules ont retenu notre attention : 

le MS-553, un inhibiteur très sélectif non covalent de la protéine kinase C (PKC) β. La PKCβ est une molécule située immédiatement en aval de BTK et de la phospholipase β2 (PLCγ2) dans la voie de signalisation du BCR 1. Ces deux protéines étant le plus souvent le siège de mutations acquises conférant une résistance aux iBTK, cibler PKCβ permet de s’en affranchir (abstract #963) ; 

le NX-2127, petite molécule chimérique comportant un élément ciblant la BTK et le facteur de transcription IKZF3 et un liguant de l’ubiquitine ligase permettant d’induire sa destruction par le protéasome ⁽²⁾. Il s’agit d’une nouvelle famille de médicament appelée PROTAC (proteolysis-targeting chimeras) ou BTK degrader dont l’activité immunomodulatrice peut surmonter la résistance aux iBTKc et nc et aux iBCL2 (abstract #965). 

Objectifs des études

Ces deux essais sont des phases précoces 1/2 comportant plusieurs parties : phase d’escalade de dose réalisée selon un schéma classique 3+3 et phase d’expansion s’adressant le plus souvent à différentes cohortes comportant de petites effectifs (patients en rechute/réfractaires -R/R- en monothérapie, en association et patients en 1^ère ligne en association). Il est assez difficile de s’y retrouver…

Dans le 1^er essai, le MS-553 est donné par voie orale en continu en monothérapie dans la cohorte A chez des patients LLC R/R, en association avec acalabrutinib (cohorte B) ou vénétoclax + anticorps anti CD-20 (cohorte C) (figure 1A). L’objectif principal était d’évaluer la tolérance du MS-553, les objectifs secondaires incluaient la durée de réponse, la survie sans progression (SSP), la survie globale (SG), la tolérance et pharmacodynamie. 

Figure 1A : schéma de l’étude (MS-553).

La seconde étude, multicentrique, 1^ère administration chez l’homme avait pour but d’évaluer la tolérance et l’efficacité préliminaire du NX-2127 chez des patients LLC R/R. Le schéma de l’étude est représenté figure 1B. Le traitement était donné par voir orale une fois par jour à la dose de 100, 200 ou 300mg.

Figure 1B : schéma de l’étude (NX-2127).

Résultats des études

Les 43 patients traités par MK-553 avaient reçu en moyenne 4 lignes de traitements antérieurs (range 1-12) pour la cohorte A, 2 (range 0-2) pour la cohorte B et 0,5 (range (0-2) pour la cohorte C. Dans la cohorte A, 92% des patients avaient reçu un iBTK, 51% du vénétoclax et 41% les deux. Sur le plan biologique, 72% des patients avaient une statut IGHV non mutés, 53% une del(17)p ou mutation de TP53 et 60% une mutation de BTK ou PLCγ2. Jusqu’ici, une dose de toxicité limitante a été observée (insuffisance rénale de grade 3). La majorité des effets indésirables (EI) étaient de grade 1 ou 2 et sont résumés dans la figure 2. 

Figure 2A : principaux effets indésirables (MK-553).

Aucun saignement de grade ≥ 3 ou AC/FA n’a été rapporté. La dose de 250mg/j a été retenue. Parmi les 23 patients LLC R/R évaluables traités en monothérapie, 6 étaient en réponse partielle (RP) et 5 en RP avec lymphocytose soit un taux de réponse de 48% et 11 étaient en maladie stable. 

Les 36 patients inclus dans le 2^ème essai avaient reçu en moyenne 4 lignes de traitement au préalable (range 2-11). En ce qui concerne la population LLC (n=23), tous avaient eu un iBTK, 18 avaient aussi eu du vénétoclax et 7 étaient triples réfractaires. Ils présentaient les caractéristiques suivantes : 23,5% IGHV non mutés, 17,6% altération de TP53. Parmi les 14 testés, il a été mis en évidence des mutations de BTK (24% C481, 19% L528W, 14% T474, 5% V416) et BCL2 (19%). Les EI sont résumés dans la figure 2B, 1 patient a présenté une toxicité (troubles cognitifs) à la dose de 300mg. Sur les 15 patients LLC évaluables, le taux de réponse globale était de 33% avec un suivi médian de 5, 6 mois (range : 0,3 à 15,7) : 5 patients en RP, 5 en maladie stable, 2 en progression et 3 non évaluables ; 14/23 sont toujours sous traitement. Des réponses ont été observées même chez les patients doubles réfractaires (iBTK/BCL2) et qui avaient progressé sous iBTKnc.

Figure 2B : principaux effets indésirables (NX-2127).

Quels impacts sur les connaissances et les pratiques cliniques ?

Ces résultats, bien que très préliminaires encore (petites cohortes et peu de recul), sont très encourageants car ils montrent que ces molécules sont efficaces chez des patients quasi en impasse thérapeutique car déjà lourdement traités et/ou présentant des mutations de BTK/PLCγ2/TP53 d’une part ; avec des profils de tolérance acceptables d’autre part. Il est encore trop tôt pour savoir comment cela va impacter notre pratique dans les prochaines années, il est nécessaire de conforter ces résultats avant de déterminer la place de ces nouvelles molécules dans l’algorithme de décision. 

Critique méthodologique

Ces 2 essais appellent des commentaires assez généraux à la fois sur les méthodologies utilisées et sur les modalités de présentation.

On s’étonne que le médicament soit d’emblée testé en association dans 2 des cohortes pour le premier médicament (MK-553).

L’objectif « classique » d’une escalade de dose d’un médicament anticancéreux dans le cadre d’un essai de phase 2 est de déterminer la DMT (Dose Maximal Tolérée). On aimerait savoir dans les 2 essais comment a priori cette DMT est définie (type de toxicité d’organe, % de toxicité acceptable).

La méthode d’escalade de dose est comment dans la quasi-totalité des essais des médicaments anti-cancéreux un 3+3. Cette méthode, sans mémoire – les données des patients des cohortes antérieures à la dernière ne rentrent pas dans le processus de décision d’escalade de dose – est ancienne (les années 60) et probablement l’une des moins robuste pour l’estimation de la DMT. D’innombrables méthodologies ont été développées par les biostatisticiens, permettant à la fois une meilleure estimation de la DMT, un nombre de patient à inclure plus faible, voire même une estimation conjointe de la toxicité et de l’efficacité.

On ne peut que se référer à une papier récent publié dans « Annals of Oncology » dont voici un extrait « Defining a single recommended phase II dose based on toxicity may define doses that are neither the most effective nor the best tolerated. MDICT recommendations address the need for robust non-clinical data which are needed to inform trial design, as well as an expert team including statisticians and pharmacologists. The protocol must be flexible and adaptive, with clear definition of all endpoints. Health authorities should be consulted early and regularly. Strategies such as randomization, intrapatient dose escalation, and real-world eligibility criteria are encouraged whereas serial tumor sampling is discouraged in the absence of a strong rationale and appropriately validated assay. Endpoints should include consideration of all longitudinal toxicity. The phase I dose escalation trial should define the recommended dose range for later testing in randomized phase II trials, rather than a single recommended phase II dose, and consider scenarios where different populations may require different dosages”

On ne saurait mieux dire !

Références 

1 Gu D. et al, J Hematol Oncol. 2021; 14(1)40.

2 Montoya S. et al, ASH 2022 #750.