L’acquisition de mutations récurrentes Gly101Val dans BCL2 entraîne une résistance au venetoclax chez les patients
avec une leucémie lymphoïde chronique progressive.
Acquisition of the recurrent Gly101Val mutation in BCL2 confers resistance to venetoclax in patients with progressive chronic lymphocytic leukemia.
D’après une communication orale de Blombery P et al., abstract LB, ASH 2018.
 

 Contexte et résultats de l’étude

Le vénétoclax (V), inhibiteur sélectif de BCL2, est de plus en plus utilisé chez les patients avec une LLC, soit en monothérapie soit de plus en plus fréquemment en association avec le rituximab (R). Cette association permet l’obtention d’un taux de RC dans 20 à 50% des cas et une MRD indétectable dans le sang chez 60% des patients. Cependant des progressions
de la LLC sont observées, laissant suggérer la possibilité de résistance chez les patients sous V. Chez 67 patients traités par V, une progression de la LLC a été observée chez 21 patients, dont 15 avec des échantillons biologiques disponibles pour rechercher des mutations sur un set de 33 gènes. Dix-huit patients ont présenté un RT et les 28 autres patients n’ont pas progressé. Une mutation de BCL2 dans l’exon 4 c.302 G>T (Gly- 101Val) a été identifiée chez 4 patients présentant une progression de la maladie. Cette mutation est présente chez les patients bien avant la rechute clinique. Par des techniques de ddPCR (Droplet Digital PCR), la mutation, sous clonale, avec des VAF basses (0,01%-0,4%) la mutation a été identifiée chez 3 autres patients, correspondant à une fréquence de détection chez 7/15 patients (46%) avec une progression de la LLC sous V. Les études in vitro montrent que les cellules porteuses de la mutation sont résistantes au V au moment de la progression. Elles offrent un avantage de prolifération par rapport aux cellules sans la mutation. De plus les lignées cellulaires porteuses de la mutation sont aussi résistantes au V. Il existe aussi une réduction marquée de la capacité de liaison du V à BCL2.

Quels impacts sur les connaissances et les pratiques cliniques ?

Une étude qui mérite d’être rapportée et qui doit nous rendre vigilant. Chez les patients traités sans chimiothérapie les mécanismes de résistance aux traitements sont liés du moins chez
certains patients à l’apparition de mutations. La recherche doit être mise en place afin de contrôler au mieux l’évolution des clones résistants.

Critique méthodologique