Réf. :HematoStat.net ; 2 (1) : R35 

Lindsey A Georgeand al. Multiyear Factor VIII Expression after AAV Gene Transfer for Hemophilia A.N Engl J Med. 2021 Nov 18;385(21):1961-1973. doi: 10.1056/NEJMoa2104205.

Résumé de l’article

La thérapie génique peut, en théorie, guérir l’hémophilie. L’objectif principal de la thérapie génique est d’obtenir une expression durable et stable de FVIII, avec une sécurité à long terme satisfaisante et une dose de vecteur injectée la plus faible possible. Dans cet essai de phase 1-2, les auteurs ont utilisé comme vecteur un virus associé aux adénovirus chez 18 hommes atteints d’hémophilie. Quatre doses de vecteurs ont été utilisées : la cohorte à dose la plus faible a reçu une dose de 5.10¹¹génomes / par kg de poids corporel, et la cohorte à dose la plus élevée a reçu 2.10¹²génomes par kg. Certains participants ont reçu une corticothérapie dans les 52 semaines suivant l’administration du vecteur pour prévenir ou traiter une réaction immunitaire présumée. Trente-trois événements indésirables liés au traitement se sont produits chez 8 participants. Dix-sept événements étaient liés aux vecteurs, y compris 1 événement indésirable grave et 16 étaient liés à la corticothérapie. Deux participants ont perdu toute expression de FVIII en lien avec une réponse immunitaire non contrôlée par la corticothérapie. L’expression du FVIII était maintenue chez les 16 autres participants, 12 d’entre eux ont été suivis pendant plus de 2 ans avec un taux stable de FVIII évalué en moyenne à 12,9% par méthode chromogénique. Le taux annuel de saignement a été réduit de 95,1%.

Dans nos pratiques

Cette étude présente les résultats d’une nouvelle thérapie génique pour l’hémophilie A, à l’aide d’un vecteur viral de type adénovirus-associé. L’expression est stable et durable pendant la durée de l’étude chez 16 patients. Malheureusement, la réponse immunitaire dirigée contre la capside (dans le groupe forte dose de génomes) n’a pas été systématiquement contrôlée par la corticothérapie. Cette réponse immunitaire semble être l’écueil précoce le plus important de cette thérapie génique. La durabilité de l’expression du FVIII tout comme la sécurité à plus long terme seront des données importantes à suivre.

Le regard du statisticien

Pour une étude de phase 1/2, il y a eu plus d’analyses statistiques que la moyenne avec de nombreux éléments descriptifs et graphiques pour résumer les données obtenues sur les 18 patients, avec de bons éléments de réponse quant à la durabilité de l’activité du FVIII après administration du vecteur. Des comparaisons avec des données rétrospectives ont été également faites pour comparer les événements (saignements principalement) avant et après administration du vecteur.