Définir la durée optimale de la maintenance par lénalidomide après autogreffe de cellules souches. Données de l’essai MYELOMA XI.

Defining the optimum duration of lenalidomide maintenance after autologous stem cell transplant. Data from the MYELOMA XI trial.

D’après la communication orale de Charlotte Pawlyn et al. Abstract #570, ASH 2022.

Contexte de l’étude

Le lénalidomide en traitement d’entretien post-intensification a obtenu une autorisation de mise sur le marché en 2018, après les publications des essai IFM 2005-02⁽¹⁾, CALGB⁽²⁾ puis surtout sur la base d’une large méta-analyse ayant démontré un avantage à la fois en survie sans progression et en survie globale⁽³⁾. Ces résultats ont été consolidés dans l’essai IFM/DFCI 2009 publié en 2017⁽⁴⁾ et plus récemment dans l’essai DETERMINATION, version « américaine »
du même essai⁽⁵⁾. Mais la polémique sur la durée optimale de la maintenance a été relancée dans un contexte où les anticorps monoclonaux anti-CD38 viennent désormais renforcer toutes les étapes. La PFS du bras LEN maintenance post- intensification est à 67.5 mois avec un suivi médian 76 mois.  Si l’on compare les PFS entre les 2 essais, elles seraient à l’avantage de l’étude du DFCI, avec, dans le bras avec autogreffe, plus de 15 mois de gain (PFS de 50 mois dans l’essai IFM2009 avec un suivi médian de 43 mois). Cette différence pourrait s’expliquer par la maintenance prolongée donnée dans l’étude DETERMINATION, d’une durée médiane d’environ 3 ans, contre 1 an dans l’essai Français. 

Comment peut-on décider de la durée optimale de la maintenance ? Les patients avec un risque cytogénétique standard ou à HR ou ceux qui ont atteint une MRD indétectable peuvent-ils bénéficier de différentes durées de traitement ? 

La question de l’intérêt d’un traitement de maintenance par lénalidomide et surtout sur sa durée optimale en fonction du risque et de la MRD a été étudiée dans l’essai de phase 3 randomisé Anglais MYELOMA XI. 

Objectifs de l’étude

L’essai Myeloma XI était un large essai randomisé de phase 3 en ouvert ayant inclus plus de 4 000 patients avec randomisation à l’induction (selon l’éligibilité à l’intensification), à l’intensification (selon la réponse à l’induction) et, pour ce qui nous intéresse ici, à la maintenance (lenalidomide vs. surveillance)⁽⁶⁾.
L’analyse actuelle présentée par
C. Pawlyn pour le groupe Anglais s’intéresse à la durée optimale de l’entretien LEN vs. surveillance OBS après intensification. Les critères d’évaluation étaient la survie sans progression (PFS) globale, la PFS2, la PFS en fonction des sous-groupes de risque cytogénétique et du statut MRD détectable ou non. 

Résultats de l’étude

Dans cette partie de l’essai, 1 248 patients ont été randomisés à l’issue de l’intensification pour recevoir du lénalidomide
(LEN 10 mg 21j/28, n=730) jusqu’à progression, ou une surveillance simple (OBS, n=518). Il existait un léger déséquilibre en défaveur du bras LEN selon les risques cytogénétiques avec respectivement : 37.6 et 14% de patients dans le bras LEN de haut risque (HR) et ultra –
haut risque (UHR) vs. 27.9 et 11.4% dans le bras OBS. À partir de la randomisation, le suivi médian est à présent de 44.7 mois (IQR : 32,4-62,7) et les patients ont reçu en médiane 28 cycles de lénalidomide (1-96). Quarante-cinq pourcent des patients (330/730) sont toujours sous traitement. En ce qui concerne la PFS, l’avantage très significatif se maintient pour les patients du bras LEN, avec une PFS médiane à 64 mois vs. 32 mois dans le bras OBS (HR=0.52, IC95% : 0.45-0.61). Ce gain de PFS est retrouvé quel que soit le risque cytogénétique avec tout de même un bénéfice moins marqué pour les HR et UHR, 38 mois vs. 21 mois (HR=0.50, IC95% :
0.35-0.70) ; mais qui n’avait pu être démontré dans la méta-analyse du fait d’un nombre insuffisant de patients. Si l’on considère les patients en MRD détectable au moment de la randomisation, l’intérêt de la maintenance (consolidation prolongée ?) est indéniable avec une différence de +29 mois en faveur du bras LEN (HR =0.37, IC95% : 0.27-0.50) ; pour les patients en MRD indétectable, la différence est moindre en raison d’un bras OBS nettement amélioré ; 59 mois vs. 44 mois,(HR= 0.72, IC95% : 0.55-0.95). La PFS2, intégrant la réponse à la ligne de traitement ultérieure, reste significativement supérieure pour les patients du bras LEN avec une médiane non atteinte vs. 61 mois (HR= 0.66, IC95% : 0.54-0.81). Plusieurs analyses dites « Landmark » de PFS ont été ensuite présentées pour définir la durée optimale de traitement en fonction du temps, des catégories de risque et de la maladie résiduelle. Dans la cohorte « globale », pour les patients ayant reçu 2 ans de traitement, la PFS médiane est de 61 mois vs. 29 mois (HR=0.51, IC95% : 0.40-0.66), pour 3 ans de traitement, 51 mois vs. 31 mois (HR=0.47, IC95% : 0.33-0.67), pour 4 ans de traitement, 39 mois vs. NE (HR= 0.56, IC95% : 0.33-0.95) et après 5 ans il n’y a pas assez de recul ni de patients pour être significatif (figures1&2).

Figure 1 : schéma de l’étude incluant les analyses en Landmark.

Figure 2 : analyses de Landmark de la survie sans progression dans la population globale.

Si l’on regarde en fonction du risque cytogénétique, notamment chez les HR et UHR, la différence est significative après un traitement d’au moins 2 ans et difficile à évaluer après 3 ans du fait du nombre de patients trop faible ; de même après 4 ans pour les risques standard. Par ailleurs, pour les patients en MRD toujours détectable, le bénéfice est maintenu après 2 ans (61 mois vs. 20 mois),
3 ans (49 mois vs. 16) et 4 ans de traitement (37 mois vs. 6) même si le suivi est alors très court. En cas de MRD indétectable, le gain semblait se « perdre » après 2 ans de maintenance. Il en était de même pour les patients en MRD indétectable durable à 6 mois de la maintenance, peut être par manque d’effectif. Aucune toxicité hématologique cumulative n’a été observée avec l’entretien par lenalidomide au long court. Il existait un excès de seconds cancers rapporté dans une autre session orale mais qui ne grève pas le bénéfice en termes de PFS et d’OS du LEN (#754, Jones JR et al.)

Quels impacts sur les connaissances et les pratiques cliniques ?

Les résultats à long terme de l’essai de phase 3 sur Myeloma XI ont démontré une amélioration continue de la PFS avec la poursuite de l’entretien par lénalidomide au-delà de 4 à 5 ans chez les patients atteints de MM de novo du bras intensif. Pour les patients en MRD indétectable maintenus à 6 mois, l’essai suggère un bénéfice du traitement jusqu’à 3 ans. Chez les patients en MRD toujours détectable, les résultats sont en faveur de la poursuite du lénalidomide jusqu’à progression.

Critique méthodologique

Cette étude a été réalisée chez les patients éligibles à la transplantation parmi les 1971 randomisés pour suivre un traitement de maintenance. Il s’agit d’un sous-groupe prévu dans le protocole dont l’analyse du critère de jugement principal est tout à fait justifiée. Compte-tenu de la spécificité de l’essai MYELOMA XI, la randomisation n’a pas été stratifiée sur l’éligibilité à la transplantation, cela explique pourquoi les deux bras de maintenance ne pas équilibrés (730 patients pour LEN contre 518 pour OBS). 

C. Pawlyn présente les résultats univariés des courbes de PFS et des hazard-ratios (HR).  Cela représente une limite importante car la comparabilité des deux bras n’est pas totalement observée sur les caractéristiques initiales et une analyse ajustée sur les facteurs pronostiques est alors nécessaire (voir focus statistique sur les analyses post-hoc). 

Concernant l’analyse de Landmark, il s’agit d’une analyse qui permet de prendre en compte la dépendance dans le temps de l’exposition à certains facteurs. Le principe est d’analyser à différents points dans le temps l’effet d’un facteur, ici le traitement, en conserver uniquement les patients toujours en vie ou dont le suivi ne s’est pas arrêté à ces différents points temporels. D’un point de vue méthodologique, nous pouvons poser la question de l’intérêt réel de l’analyse principale à différents temps de landmark chez l’ensemble des patients puisque les données déjà publiées de cet essai mettent en évidence un HR de 0,52, [IC à 95 % 0,45, 0,61] et celle-ci suppose que ce HR est constant au cours du temps (hypothèse des risques proportionnels). En revanche, dans un second temps les auteurs analysent l’effet du traitement dans différents sous-groupes de MRD et du risque
cytogénétique, l’analyse de Landmark a alors un vrai intérêt puisque l’exposition à ces groupes varie dans le temps. Enfin, il faut préciser que ces analyses présentées dans cette étude sont post-hoc car cette technique de landmark et les temps utilisés (1 à 5 ans) n’ont pas été planifiés dans le protocole, ainsi leur interprétation doit rester totalement exploratoire.  

Références

1. Attal M, Lauwers-Cances V, Marit G, Caillot D, Moreau P, Facon T, and al. Lenalidomide maintenance after stem-cell transplantation for multiple myeloma. [Internet]. The New England journal of medicine. 2012. Disponible sur: http://europepmc.org/abstract/med/22571202
2. McCarthy PL, Owzar K, Hofmeister CC, Hurd DD, Hassoun H, Richardson PG, and al. Lenalidomide after stem-cell transplantation for multiple myeloma. Vol. 366, N Engl J Med. 2012. p. 1770‑81. 
3. McCarthy PL, Holstein SA, Petrucci MT, Richardson PG, Hulin C, Tosi P, and al. Lenalidomide Maintenance After Autologous Stem-Cell Transplantation in Newly Diagnosed Multiple Myeloma: A Meta-Analysis. 20170725e éd. Vol. 35, J Clin Oncol. 2017. p. 3279‑89. 
4. Attal M, Lauwers-Cances V, Hulin C, Leleu X, Caillot D, Escoffre M, and al. Lenalidomide, Bortezomib, and Dexamethasone with Transplantation for Myeloma. N Engl J Med. 6 avr 2017;376(14):1311‑20. 
5. Richardson PG, Jacobus SJ, Weller EA, Hassoun H, Lonial S, Raje NS, and al. Triplet Therapy, Transplantation, and Maintenance until Progression in Myeloma. 20220605e éd. Vol. 387, N Engl J Med. 2022. p. 132‑47. 
6. Jackson GH, Davies FE, Pawlyn C, Cairns DA, Striha A, Collett C, and al. Lenalidomide maintenance versus observation for patients with newly diagnosed multiple myeloma (Myeloma XI): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 1 janv 2019;20(1):57‑73.