Réf. :HematoStat.net ; 2 (3) : R38

Peffault de Latour R, Kulasekararaj A, Iacobelli S, Terwel SR, Cook R, Griffin M, et al. Eltrombopag Added to Immunosuppression in Severe Aplastic Anemia. N Engl J Med. 6 janv 2022;386(1):11‑23.

 Résumé

L’eltrombopag (ELT) est un agoniste oral de la thrombopoïétine qui a montré une efficacité en monothérapie dans l’aplasie médullaire idiopathique (AM) réfractaire. Les auteurs rapportent les résultats de l’étude RACE, essai randomisé multicentrique de phase 3, évaluant la ciclosporine et le sérum anti-lymphocytaire (ATG) de cheval en association ou non à l’ELT chez des patients atteints d’AM sévère ou très sévère, non éligibles à une allogreffe en première ligne. Le critère de jugement principal était le taux de réponse complète (RC) hématologique à 3 mois (soit une hémoglobine >10 g/dL, PNN >1 G/L et plaquettes >100 G/L. Sur un total de 197 patients âgés de 15 ans ou plus et ayant pu être traité, le taux de RC à 3 mois était de 22% dans le bras expérimental (avec ELT, n=96) et de 10% dans le bras standard (p=0,01). À 6 mois, 68% des patients du groupe avec ELT présentaient une réponse (RC ou réponse partielle) contre 41% dans le bras contrôle. La réponse initiale était obtenue après une durée médiane de 3,0 mois avec l’ELT contre 8,8 mois dans le bras contrôle. Les patients présentaient des effets secondaires semblables dans les 2 groupes.

Dans nos pratiques

Un essai de phase 2 non randomisé avait montré l’intérêt de l’ajout de l’ELT, en 1ère ligne, au standard de traitement bien établi que constitue l’association ciclosporine – ATG équin dans l’aplasie médullaire. Ce vaste essai randomisé vient valider ces données et définit un nouveau standard de traitement dans l’AM. L’ajout de l’ELT (ici 150 mg/jour à partir du jour 14) conduit à une augmentation significative de la proportion de réponses hématologiques, qui sont également obtenues plus rapidement. Une des forces de cette étude réside aussi dans son volet NGS qui illustre l’apparition fréquente de mutations somatiques (et leur expansion) au cours du temps dans les 2 groupes sans que le taux de réponse hématologique ou la survie des patients n’ait été impactée. Le suivi à long terme permettra d’évaluer une éventuelle différence de survie entre les 2 groupes, ce qui n’est pas le cas actuellement.

Critique méthodologique

Cet essai de phase 3 a comme endpoint principal la réponse complète (RC) à 3 mois, alors qu’habituellement on étudie plutôt la survie mais celle-ci est décrite en tant que outcome secondaire (survie globale, sans événement, incidence de rechute…). Les auteurs s’attendaient à un taux de réponse 3 fois plus élevé pour le bras expérimental mais il est réalité moindre car ils ont légèrement sous-estimé le taux de réponse dans le bras standard. Aussi, l’analyse descriptive comparative montre que le groupe standard avait un taux de plaquettes plus élevé tandis que le groupe expérimental avaient plus de neutrophiles. Il n’y a pas eu d’ajustement sur ces 2 paramètres pour rectifier l’odds-ratio sur la RC, c’est un peu dommage mais a priori ces variables n’avaient pas d’impact significatif sur la réponse d’après les analyses univariées et multivariées. La publication propose également une analyse des mutations au cours du suivi.