Une comparaison randomisée du schéma dose unique ou dose fractionnée de gemtuzumab ozogamicine à l’induction avec les déterminants du bénéfice pour les patients âgés : résultats de l’essai UK NCRI AML18.

A randomized comparison of the fractionated versus single dose schedule of Gemtuzumab Ozogamicin at induction with determinants of benefit for older AML patients UK NCRI AML18 Trial results.

D’après la communication orale de SD Freeman et al. Abstract #220, ASH 2022.

Contexte de l’étude

Le traitement des patients âgés « fit » reste un challenge pour améliorer la survie au-delà de 60 ans. Le gemtuzumab ozogamicine (GO) en combinaison avec la chimiothérapie intensive a montré une amélioration de la survie des patients atteints de LAM de plus de 50 ans (essai ALFA0701 et NCRI AML16). Le GO est maintenant approuvé en dose fractionnée (fGO 3mg/m² max 5mg J1J4J7). La méta-analyse des essais avec le GO dans la LAM suggère que son utilisation fractionnée diminue le risque de rechute. Le but de l’essai NCRI AML 18 est de comparer 2 administrations de GO en plus de la chimiothérapie d’induction (daunorubicine et cytarabine) : soit 1 dose à J1 (GO1) soit une administration fractionnée 1 dose à J1 et J4 (GO2). Le GO n’est ensuite pas administré en consolidation.

Objectifs de l’étude

L’objectif principal est la MRD par cytométrie du flux après le cycle 1 et l’analyse de survie globale. 

Résultats de l’étude

Quatre cent vingt-deux patients ont été inclus dans chaque bras, les populations étant comparables. Les patients du bras GO2 ont reçu davantage de transfusions de plaquettes (médiane 13 versus 11) sans différence de récupération plaquettaire sauf dans le sous-groupe avec mutations type LAM secondaire (médiane de plaquettes >100 G/L 22 jours contre 20 jours). Il n’a pas été observé de différences significatives de réponses ou de mortalité entre les 2 groupes : RC+RCi 64% (GO1) versus 67% (GO2), décès 10 versus 12% à J60. Des résultats de MRD sont obtenus chez 609 patients après C1 et montrent une diminution plus importante dans le groupe traité par GO2 (p=0.029). La différence est surtout importante dans le sous-groupe de patients avec mutation IDH1/IDH2 en faveur du bras GO2. La survie à 5 ans est de 23.6% (bras GO1) et 29.1% (bras GO2) (p=0.14) mais significative lorsqu’on retire le groupe défavorable cytogénétique (survie à 5 ans de 25.9% versus 32.5%, HR=0.83, p=0.085). Le bénéfice n’est pas observé au-delà de 70 ans. L’analyse de la survie des patients IDH mutés montre à 5 ans 18.6% (GO1) versus 31% (GO2), HR 0.73, p=0.048. L’allogreffe a été réalisé pour 34% et 30% des patients des bras GO1 et GO2, respectivement. L’analyse selon la méthode de Mantel-Byar montre un bénéfice de survie chez les patients allogreffés (figure 1, HR 0.76, IC95% :0.62-0.93, p=0.007). 

Figure 1 : analyse de la survie globale des patients allogreffés (SCT) ou non (No SCT) avec méthode de Mantel-Byar.

La survie globale et la survie sans rechute des patients allogreffés en RC1 est meilleure lorsqu’ils ont reçu le GO fractionné (GO2) : HR 0.676, p=0.03 et HR : 0.66, p=0.017 (figure 2). La survie globale après censure à la date de greffe ne montre plus de différence entre le bras GO1 et le bras GO2 (figure 2).

Figure 2 : A) amélioration de la survie globale des patients allogreffés en RC1 ayant reçu 2 doses de GO par rapport à 1 dose. B) survie globale de la cohorte (allogreffés et non allogreffés) selon la dose de GO reçue après censure à la greffe ne montrant pas de différence.

Quels impacts sur les connaissances et les pratiques cliniques ?

Cette étude montre l’importance d’obtenir une MRD négative, ce que le GO fractionné permet d’obtenir plus facilement. La stratégie de traitement inclue l’allogreffe qui impacte fortement les résultats du GO fractionné. En l’absence de projet de greffe, l’utilisation du GO n’apporte pas beaucoup de bénéfice puisque la plupart des patients MRD négatif rechute quand même. Il y a probablement un intérêt à le réserver dans sous-groupes de patients (ici IDH mutés mais également des résultats favorables sont publiés pour les Flt3mutés et NPM1 mutés).

Critique méthodologique

Précisons-le d’emblée : le critère principal sur la survie globale n’est pas atteint. Si cet essai n’avait pas de critères secondaires hiérarchisés, aucune analyse subsidiaire n’aurait été effectuée, en théorie. En pratique, les auteurs se sont aventurés dans des analyses exploratoires afin de trouver des résultats significatifs par endroits. Ils observent notamment une survie meilleure pour le bras GO2 chez les patients sans risques cytogénétique. 

Des analyses en sous-groupes ont été effectuées afin d’identifier des groupes de patients ayant possiblement un résultat positif en faveur de GO2. Des forest-plots ont permis de détecter un potentiel effet chez les patients atteints notamment de mutations IDH 1 ou 2. Mais lorsque les populations avec IDH muté ou non sont étudiées séparément, les résultats n’étaient pas significatifs. D’où ce sentiment que les cliniciens ont regroupé ces 2 populations mutées a posteriori pour obtenir une p-value inférieure à 5% ; ce qui n’est pas en soit choquant car les deux gènes très proches. Il y avait également une tendance avec un HR inférieur à 1 presque significatif chez les patients de moins de 70 ans, mais là également après regroupement de classes d’âge inférieures. Cependant, Il convient d’être prudent avec les analyses en sous-groupes d’une manière générale, surtout lorsque des regroupements a posteriori sont effectués. D’une part, car on compare les 2 bras dans différentes sous-populations (jeunes, âgés, mutés, non mutés, etc.) sans tenir compte de biais possibles ; autrement dit : cela ne reste que des analyses univariées, et d’autre part, étant donné que nous sommes dans le cadre d’analyses exploratoires, il n’y a pas de traitement de la multiplicité des tests. Cela signifie qu’il est possible que certains résultats puissent être significatifs par hasard. Il faut, de fait, redoubler d’attention avec ces analyses, bien que très courantes. Si l’on observe des résultats positifs dans une majorité de sous-groupes, du fait d’un effet général, on peut pointer les groupes de patients pour lesquels le traitement ne fonctionne pas. À l’inverse, un peu de réserve s’impose.

Le résultat spectaculaire décrit sur la figure 1 est l’effet supposé de la greffe, qui est une variable temps-dépendante (voir focus statistique page 130). Le HR déterminé par le modèle de Cox est très en faveur de la greffe et ainsi que le test de Mantel-Byar. Pour autant, la courbe de survie patients greffés peut rendre perplexe : en effet, on ne remarque aucun événement de décès dans les 3 premiers mois de suivi. On est en droit de se demander si la modélisation a été correctement effectuée. Pour le reste, la figure comparant les 2 bras GO1 vs. GO2 chez les greffés, reste valide avec ce bémol : il faudrait réaliser une analyse multivariée ajustée si jamais des biais de populations sont apparus.