Vous avez dit B plus R ? il est temps de passer à autre chose …

Last Updated: 19 September 2019
L’essai MURANO étudie la possibilité d’utiliser l’association venetoclax-rituximab (VR) pendant une période limitée.
MURANO Trial Establishes Feasibility of Time-Limited Venetoclax-Rituximab (VR) Combination Therapy in Relapsed/ Refractory (R/R) Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL).
D’après la communication orale de John F Seymour et al., abstract #184, ASH 2018.

Contexte de l’étude

Le vénétoclax (V) est un inhibiteur sélectif de BCL2. BCL2 est lui- même un régulateur de la voie in- trinsèque de la voie apoptique qui est sur exprimé chez les patients avec une LLC. L’efficacité et la tolé- rance de V plus rituximab (R) a été évalué chez les patients avec une LLC en R/R dans l’étude de phase 3 randomisée MURANO comparant ce traitement au bras de référence as- sociant bendamustine (B) + R (BR). Alors que la plupart des patients était encore sous traitement (suivi médian de 23.8 mois), la première analyse planifiée dans le protocole a permis de montrer une meilleure PFS dans le bras V plus R comparé à B plus R (Seymour et al. NEJM 2018). Les patients ont maintenant terminé leur traitement et l’essai présenté ici est actualisé avec un suivi médian de 36.0 mois, soit un an de plus.

Objectifs de l’étude

Les patients avec ou sans del(217p)/ mutations de TP53 ont été randomisés entre 6 cycles de V plus R suivi de V à la dose de 400 mg par jour pendant une durée de 2 ans ou alors 6 cycles de B plus R. Le statut de la maladie a étéévaluéparunCTscanendébutdu traitement, au cycle 4 et 2 à 3 mois après la fin du traitement combiné (EOCT). Pendant le traitement par V seul et lors des visites de suivi, la ré- ponse a été évaluée cliniquement tous les 3 mois puis tous les 6 mois jusqu’à progression de la maladie. La PFS a été évaluée par les investigateurs. La MRD dans le sang (PB) a été évaluée de façon centralisée par ASO-PCR et/ ou cytométrie en flux (CMF) au C4, et tous les 3/6 mois ensuite.

Résultats de l’étude

Trois-cent-quatre-vingt-neuf ont été inclus dans le bras V plus R (194 pa- tients) ou B plus R (195 patients). En mai 2018, tous les patients ont termi- né leur traitement. Dans le bras B plus R, 154 patients (79%) ont terminé les 6 cycles de traitement. Dans le bras V plus R, 174 patients (90%) ont terminé la période associant V plus R et 130 (67%) ont terminé les deux années de traitement par V. Une progression (PD) de la maladie est observée dans 11%, le décès des patients dans 1% et l’interruption du traitement suite à la sur- venue d’effets secondaires dans 15% ou pour d’autres raisons dans 6%. Après un suivi médian de 9,9 mois (1.4–22.5) après l’arrêt de V, la PFS dans le bras V plus R reste supérieure comparé au bras B plus R (HR, 0.16 [95% CI 0.12, 0.23]; p<0.0001; la médiane n’est pas atteinte versus 17.0 mois dans le bras B plus R; (figure 1). La PFS estimée à 3 ans est de 71.4% (95% CI 64.8%, 78.1%) versus 15.2% (95% CI 9.1%, 21.4%). Cette supériorité est de plus identifiée dans tous les sous-groupes cliniques et biologiques (figure 2). Chez les patients ayant terminé les deux années de traitement (130 patients), la PFS estimée à 6 et 12 mois est respectivement de 92% (95% CI 87.3, 96.8) et 87% (95% CI 81.1, 93.8) (figure 2). Seize sur cent trente patients ont progressé après l’arrêt de V, dont 14 pa- tients avec une MRD-positive (>1%) dans le sang à 24 mois et 10/16 patients avec une del(17p)/mutations TP53. Les facteurs de risque cliniques et cytogénétiques chez les patients avec ou sans progression de la maladie après 24 mois sont présentés dans le tableau 1. L’amélioration de l’OS est significative dans le bras V plus R comparé à B plus R (HR, 0.50 [95% CI 0.30, 0.85]; p=0.0093; à 3 ans 87.9% vs 79.5%; figure 3. Quatre-vingt-onze patients ont reçu un traitement ultérieur après B plus R pour progression. Soixante et onze sur quatre-vingt-onze patients (78%) ont reçu des traitements ciblés, dont 45 de l’i et 7 du V. Vingt-sept sur cent-quatre-vingt-quatorze patients (14%) dans le bras V plus R ont reçu une autre ligne thérapeutique : 13/27 (44%) ont reçu de traitements ciblés, dont 8 patients qui avaient eu de l’i et 3 qui ont été retraités par V. Le tableau 2 résume la tolérance du traitement pendant la période V plus R et V seul. Pendant la période V seul : 17/171 patients (10%) ont présenté un évènement secondaire (AE) nécessitant l’arrêt du traitement; 7/171 patients (4%) une réduction de la dose ; 44/171 patients (26%) une interruption de V ; 7/171 patients (4%) ont présenté un AE fatal (4 par autre cancer, 2 incidents cardiaques, 1 pneumonie). Les AE de grade 3 sont présents dans 59/171 patients (35%);

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