La doublette qui arrive en première ligne
Combined Ibrutinib (i) and Venetoclax (iV) in Patients with Treatment- Naïve High-Risk Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL).
D’après la communication orale de Nitin Jain et al., abstract #186, ASH 2018.
Contexte de l’étude
L’ibrutinib (i), un inhibiteur de BTK et le vénétoclax (V), un inhibiteur de BCL-2 ont trouvé leur place chez les patients avec une LLC. Le ra- tionnel pour associer i et V :
- modèles précliniques montrant une synergie pour les deux as- sociations ;
- des profils de toxicité non chevauchants ;
- des mécanismes d’action éga- lement non chevauchants ;
- des complémentarités dans le
traitement des différents com- partiments de la LLC. Les ré- sultats d’une phase 2 associant i plus V sont présentés chez les patients avec une LLC en pre- mière ligne (NCT02756897).
Objectifs de l’étude
Les patients avec une LLC active devant être traitée ont été inclus dans cette étude. Tous les patients ont au moins un facteur de risque : del(17p), mutations de TP53, del(11q), profil IGHV non muté, âge ≥65 ans. Les patients ont reçu de l’ibrutinib (i) en monothérapie
Résultats de l’étude
Quatre vingt patients ont été inclus dans cette étude. L’âge médian des patients est de 65 ans (26- 83). Trente pourcent des patients ont plus de 70 ans. Les caractéristiques des patients sont présentées sur le tableau 1. Quatre-vingt- douze pourcent des patients ont soit un profil IGHV non muté soit des altérations de TP53 ou une del(11q). Parmi les 80 patients, 2 patients ont débuté le protocole dans les 3 derniers mois recevant encore i en monothérapie et 5 patients sont sortis de l’étude re- cevant encore i en monothérapie. Soixante treize patients ont débuté le V. Le suivi médian de tous les patients est de 9.6 mois. Après les 34 mois d’i en monothérapie, la majorité des patients est en PR. Après addition de V, il existe une augmentation du nombre de pa- tients en CR/CRi et en BM U-MRD (figure 1). À 6 mois de l’association, 24/34 (71%) patients ont une CR/CRi et 14/34 (41%) une BM U-MRD. À 12 mois, 23/25 (92%) des patients sont en CR/CRi avec 17/25 (68%) avec une BM U-MRD. Les patients âgés répondent bien à ce traitement avec 75% qui obtiennent une CR/CRi et 56% une BM U-MRD à 6 mois atteignant 92% de CR/CRi et 77% BM U-MRD à 12 mois (tableau 1). Les réponses obtenues sont indépendantes du profil IGHV mutation status, de la FISH, des mutations TP53 mutation, NOTCH1 ou de SF3B1. Trois patients ont présenté un TLS biologique (critères de Cairo-Bishop) et aucun patient un TLS clinique. Les courbes de PFS et OS sont montrées sur la figure 2A (OS) et figure 2B(PFS). Aucun patient n’a présenté de progression de la LLC. Un patient avec une LLC à risque élevé [IGHV non muté, mutation deNOTCH1] a développé un Richter (DLBCL). Un patient est décédé; patient de 60 ans avec une atteinte neurologique centrale une semaine avant le début d’i. Le patient a reçu un jour de traitement par i et a développé une infection cérébrale par cryptocoque avec décès par infection fongique disséminée.
Tableau 1 : caractéristiques des patients.
Figure 1 : maladie résiduelle (MRD).
Figure 2A : survie globale (OS). Figure 2B : réponse, survie sans progression (PFS).
Les neutropénies de grade 3-4 ont été observées dans 48% des cas, un taux similaire chez les patients jeunes de moins 65 ans et les plus de 65 ans) (46% vs. 49%). Les thrombopénies de grade 3 sont présentes dans 2% des cas. Une neutropénie fébrile est présente dans 5%M des cas et une fibrillation atriale dans 14% des cas. Une réduction des doses d’I est observée dans 35% des cas et de V dans 18%. En conclusion, l’association I plus V est efficace et bien tolérée. Un traitement sans chimiothérapie chez les patients avec une LLC en première ligne mais avec des facteurs de risque élevé.
Quels impacts sur les connaissances te les pratiques cliniques ?
Cette étude importante ne va ce- pendant pas modifier à ce stade nos pratiques professionnelles. Le recul de l’étude est trop faible et les résultats préliminaires encou- rageant doivent être confirmés par d’autres équipes sur une cohorte de patients plus large. De plus dans la vraie vie, l’identification des facteurs pronostiques chez tous les patients avec une LLC n’est pas encore accessible à tous les centres de référence.
Critique méthodologique
- La communauté hématologique s’accorde à dire que l’association V + I est prometteuse. Nous sommes ici en présence de patients en première ligne pour lesquels existent – en fonction des facteurs de risques connus – des options thérapeutiques que l’on peut à ce jour qualifier de raisonnables, même si non curatives. On peut s’interroger sur l’acceptabilité éthique de proposer une telle association dès la première ligne, dans l’ignorance complète de ce qui pourra leur être proposé au moment de la rechute.
- Dans cette situation d’incertitude, le minimum aurait été de proposer une randomisation afin d’avoir un groupe comparateur .
- On s’interroge sur le rationnel de 80 patients. Pourquoi ce chiffre ? Ainsi que sur la faiblesse du recul.
- Quant aux facteurs de risque, mélanger un âge supérieur à 65 ans au statut mutationel, la del(17p), etc. ne permet pas d’avoir une réponse claire en fonction du profil de risque. De plus l’idée sous jacente qui est d’une équivalence de tous ces facteurs est plus que discutable.
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