Réf. :HematoStat.net ; 1 (11) : U5

Adultes âgés avec LAM de haut risque ou secondaires de novo ayant atteint une rémission avec le CPX-351 : analyses post-hoc de la phase 3

Older adults with newly diagnosed high-risk/secondary AML who achieved remission with CPX-351: phase 3 post hoc analyses

Tara L. Lin and al. Older adults with newly diagnosed high-risk/secondary AML who achieved remission with CPX-351: phase 3 post hoc analyses. Blood Advance.2021; 6(6) : 1719-1728.

Contexte de l’étude

Le CPX-351, commercialisé sous le nom de VYXEOS®, a fait l’objet d’un développement qui a culminé par un essai de phase III montrant un bénéfice de survie dans les LAM secondaires des sujets âgés de 60 à 75 ans ^[1]. Il s’agit d’une drogue composite associant la daunorubicine et la cytarabine dans une formulation liposomale. Même si la différence de survie médiane d’environ 3 mois (9,56 vs.5,95 mois) fait débat quant à sa significativité clinique, la question d’une efficacité de ce produit dans les myélodysplasies de haut risque ou dans les LAM secondaires ou avec dysplasie se pose. Dans le but d’identifier des sous-groupes qui bénéficieraient de cette formulation liposomale, une étude post-hoc s’intéressant aux patients répondeurs mérite qu’on s’y attarde.

Objectifs de l’étude

L’idée de cette étude était d’effectuer une analyse exploratoire post hocchez les répondeurs complets dans les deux bras de l’étude. On rappelle ici que les répondeurs complets (CR + CRi) étaient 48% dans le bras CPX-351 vs.33%% dans le bras 3+7. L’hypothèse sous-jacente était que la qualité de la réponse obtenue sous CPX-351 pourrait être meilleure que celle obtenue avec le traitement standard, avec un impact sur le devenir des patients.

Résultats de l’étude

Les caractéristiques des patients dans les deux sous-groupes étaient comparables, tant en termes de nombre de leucémies secondaires aux traitements, que de leucémies avec dysplasie, ou de nombre de cycles de consolidation.

La durée de la réponse était comparable entre les deux groupes, à savoir 6,93 mois avec le CPX-351 et 6,1 mois avec le 3+7. Cependant, si on se limite aux patients en RC/RCi, la survie sans rechute était de 11,24 mois contre 8,82 mois, ce qui n’était toutefois pas significatif.

Sur le plan de la survie, la cytogénétique gardait son caractère pronostique, ainsi que la thrombopénie, et le bras de traitement (p<0,001).

Cependant, la survie globale était plus longue dans le groupe CPX-351 (25,4 mois) que dans le groupe 3+7 (10,4 mois) dans la population des patients ayant atteint une RC (figure 1).

Figure 1 : survie globale de la population des patients en réponse complète ou en réponse complète (RC)avec récupération hématologique incomplète (RCi), selon le bras de traitement.

Cela était valable à la fois dans les LAM secondaires (figure 2), les LAM avec dysplasie, et quelles que soient les tranches d’âge.

Figure 2 : survie globale de la population des patients en RC+RCi présentant une LAM secondaire aux traitements, selon le bras de traitement.

De façon intéressante, les patients n’ayant pas reçu d’allogreffe alors qu’ils avaient atteint une RC avaient aussi une survie plus longue lorsqu’ils avaient été traités par CPX-351 (14,7 mois) qu’avec le 3+7 (7,6 mois), mais de façon non statistiquement significative. Les petits effectifs de ces analyses de sous-groupes diminuent la puissance de ces analyses. Chez les patients allogreffés, en revanche, en mesurant la survie à partir de la date de l’allogreffe, la survie était plus longue chez les patients ayant reçu le CPX-351 par rapport à ceux qui ont reçu le 3+7 (médiane non atteinte vs.11,65 mois).

Sur le plan de la tolérance, 4 décès ont été observés durant la phase de post-rémission, à savoir un sepsis (CPX-351, une fibrillation auriculaire (3+7), une progression (3+7), et une hémorragie cérébrale (3+7). Il n’a pas été observé de mortalité durant les 60 premiers jours. La récupération des neutrophiles et des plaquettes était toutefois plus longue avec le CPX-351.

Figure 3 : survie globale, à partir de la date de la greffe, des patients allogreffés en RC+RCi, selon le bras de traitement.

Quels impacts sur les connaissances et les pratiques cliniques ?

L’intérêt de cette étude est de creuser les paradoxes qui avaient été observés lors de la publication princeps de la phase III. Le fait d’avoir une différence de survie sans progression un peu limite et un bénéfice de survie était compliqué à interpréter. En zoomant sur la population en RC, on constate que (i) Le fait d’avoir atteint une RC est associé à une durée de contrôle de la maladie plus longue, (ii) ce bénéfice se retrouve chez les patients non allogreffés, et (iii) il est aussi retrouvé en post-allogreffe. Les hypothèses sont que la profondeur de la réponse est plus importante dans cette population de patients avec le CPX-351. Malheureusement l’étude n’était pas dessinée pour pouvoir apporter un support biologique à cette supposition. Une étude de la maladie résiduelle, par exemple en cytométrie de flux, pourrait être intéressante.

Critique méthodologique

La publication résume les études exploratoires post-hoc effectuées après l’essai de phase 3 qui concluait en faveur de CPX-351 et donc n’a pas pour objectif de conclure sur les résultats obtenus mais de fournir de nouvelles pistes de réflexion.

Dans un premier temps, des analyses globales et en sous-groupes (type de maladie, classes d’âge, etc.) ont été effectuées sur l’ensemble de la population de l’essai pour étudier l’obtention de la RC. Il a été choisi vraisemblablement de ne pas indiquer les p-values des odds-ratio (OR), pour ne pas tomber dans le piège des corrections de p-value (qui s’avère assez complexe pour cette publication) et ainsi éviter de surinterpréter certains résultats obtenus.

Dans un second temps, les analyses se sont portées sur la population avec RC (ou RCi), avec comme outcome principal de survie globale (qui était l’objectif primaire de l’essai). Là de nouveau, il faut se fier aux intervalles de confiance de 95% pour déterminer si un hazard-ratio (HR) estimé est « significatif » (au seuil de 5% tout du moins…) car, de nouveau, les p-values ne sont pas indiquées (nous entrons dans le cadre de multiplicité de tests). En soi, il est là encore important de rappeler que dans le cadre d’analyses exploratoires post-hoc, il est parfois conseillé, de ne pas calculer les p-values.

Note : il est affirmé dans l’abstract qu’au sein de la population de répondeurs, le bras CPX-351 était favorisé en termes de survie, or il s’avère que l’intervalle de confiance contredit cette affirmation (HR = 0.57 [0.31 – 1.03]). D’autres sous-analyses de survie se sont rajoutées au sein de la population greffée parmi les répondeurs, c’est-à-dire, sur un effectif plus petit encore, donc peu concluants.

Référence

1. J. E. Lancet et al., “Cpx-351 (cytarabine and daunorubicin) liposome for injection versus conventional cytarabine plus daunorubicin in older patients with newly diagnosed secondary acute myeloid leukemia,” in Journal of Clinical Oncology, Sep. 2018, vol. 36, no. 26, pp. 2684–2692. doi: 10.1200/JCO.2017.77.6112.