Réf. :HematoStat.net ; 1 (12) : R32

Référence

Tapan M Kadia and al. Venetoclax plus intensive chemotherapy with cladribine, idarubicin, and cytarabine in patients with newly diagnosed acute myeloid leukaemia or high-risk myelodysplastic syndrome: a cohort from a single-centre, single-arm, phase 2 trial. The Lancet. Volume 8, issue 8.e552-e561, august 01, 2021. Doi : 10.1016/S2352-3026(21)00192-7

Résumé

L’ajout du vénétoclax à la chimiothérapie non intensive a montré une amélioration de survie globale chez les patients âgés de plus de 75 ans et chez les patients unfitavec LAM nouvellement diagnostiquée. L’objectif de cette étude de phase 2 était d’évaluer l’ajout du vénétoclax de J2 à J8 de chaque cycle à une chimiothérapie intensive (par cladribine, idarubicine et cytarabine en induction puis consolidation) chez des patients avec LAM âgés de 65 ans ou moins. Sur la période d’inclusion de 2 ans, 50 ont finalement été inclus (âgé entre 18 et 65 ans, avec LAM, LA de phénotype mixte ou SMD de haut risque). La médiane d’âge était à 58 ans, avec une majorité de LAM (90%), de cytogénétique bien répartie selon ELN. Avec un suivi médian de 13,5 mois, les durées médianes de réponse, de survie sans évènement et de survie globale n’étaient pas atteintes. Le taux de réponse globale était de 94% avec 82% de maladie résiduelle indétectable. L’effet secondaire le plus fréquent était la neutropénie fébrile.

Dans nos pratiques 

Le vénétoclax pourrait potentialiser l’efficacité des drogues cytotoxiques habituelles. L’intérêt d’ajouter ce traitement à nos combinaisons de traitements classiques est d’améliorer le taux de rémission mais aussi la survie dans les populations de patients âgés.

Le regard du statisticien

Cette publication synthétise les résultats de l’essai monocentrique américain de phase 2 sur l’apport de vénétoclax à de la chimiothérapie intensive chez les moins de 65 ans, avec comme critère primaire la réponse complète et en critères secondaires les survies, globales et sans événement (dont les primo-évènements sont le décès ou rechute ou non-réponse à la thérapie), durée de réponse, revue des événements indésirables, etc. Un standard en matière de compte-rendu de résultats d’essais de phase 2 dont il n’y a rien à redire sur le plan d’analyse.

Sur 77 patients éligibles, 50 ont pu être traités et analysés ce qui facilite la tâche (nul besoin d’entrer dans des considérations de populations en intention de traiter, per protocole, etc.). Le taux de réponse était très élevé mais attention aux intervalles de 95% qui accompagnent les fréquences de répondeurs : ce sont des statistiques bayésiennes qui ont été produites donc il ne s’agit pas d’intervalles de confiance mais de crédibilité (une autre façon de penser les statistiques, peu courante). Le long du suivi allant jusqu’à 24 mois depuis l’inclusion, les courbes de Kaplan-Meier de survie sont encourageantes car dans cette population de malades, la médiane de survie n’était pas atteinte que ce soit pour la survie globale, sans évènement ou même la durée de réponse. De même pour les 9 patients qui ont un inhibiteur de FLT3 comme traitement concomitant, des modèles de Cox ont été effectués pour argumenter dans ce sens (le hazard-ratio était non significatif par rapport aux patients vénétoclax + CLIA seuls).

D’autres détails statistiques sont remarquables, comme l’analyse de l’analyse de l’impact d’une MRD- sur les survies ainsi qu’un swimmerplotrécapitulant le devenir des 50 patients enrôlés dans l’étude. À noter qu’une sous analyse sur les patients greffés après traitement n’aurait pas été de trop pour compléter la vision d’ensemble. On attend maintenant logiquement un essai de phase 3 pour confirmer l’intérêt de cette molécule chez ce même profil de patients leucémiques.

Points forts statistique

– Plan et analyses statistiques irréprochables.

– Le swimmerplot, visualisation graphique très simple et informative, parfois plus parlante que des courbes de survie.

Points faibles statistique

– L’usage de statistiques bayésiennes n’est pas encore bien ancré chez bon nombre de cliniciens, heureusement ici elles sont assez simples.

– Quid d’un focus sur les 29 patients greffés ?